所有人群

無傳染性

最常見的是發(fā)熱、脾大和因進(jìn)行性的血細(xì)胞減少引起的一系列相應(yīng)臨床癥狀团春。肝功能損傷袄扛、凝血功能障礙和多變的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也是 HLH 的主要臨床表現(xiàn)。在繼發(fā)性 HLH 還伴有與原發(fā)病相關(guān)的臨床表現(xiàn)兔卤。
噬血細(xì)胞綜合征常見哪些癥狀桂付？
發(fā)熱?
幾乎所有的 HLH 患者均會出現(xiàn)發(fā)熱，通常體溫 ≥38.5℃云盲，持續(xù)發(fā)熱超過一周巍嘶，且抗感染治療無效，發(fā)熱無法用感染或其他病因來解釋球逢，而是由于高炎癥因子血癥所致原承。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時，應(yīng)盡快完善與 HLH 的相關(guān)檢查：

不明原因發(fā)熱矮蘑。
血細(xì)胞減少废奖。
鐵蛋白顯著升高或可溶性白介素 2 受體（可溶性CD25，sCD25）明顯升高众琼。
淋巴造血器官增大闯捎。

脾大
可見于大多數(shù) HLH 患者，但不包括其他可能引起脾大的疾病所導(dǎo)致的脾大许溅。這可能與淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤有關(guān)瓤鼻。
肝炎和凝血功能障礙
大多數(shù) HLH 患者均有肝炎表現(xiàn)，這可能是因為活化的巨噬細(xì)胞導(dǎo)致組織浸潤引起肝脾大贤重、轉(zhuǎn)氨酶升高和膽紅素增高茬祷，并產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子造成組織損傷，引起肝細(xì)胞功能的損害并蝗。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

超過 1/4 的患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:昏迷祭犯、癲癇、腦膜炎滚停、腦脊髓炎沃粗、海綿竇綜合征和腦出血粥惧。
精神改變，包括情緒障礙最盅、譫妄突雪。
其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如吉蘭-巴雷綜合征涡贱、馬尾綜合征等掠北。
HLH 患者可伴有腦脊液異常，如細(xì)胞增多翎女、蛋白升高和噬血現(xiàn)象攘宝。
頭顱核磁共振成像（MRI）表現(xiàn)各種各樣，可有散在的病變酸飞、軟腦膜強(qiáng)化下驴、廣泛水腫，以及與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)的影像學(xué)表現(xiàn)央封。

消化道癥狀

非特異性消化道癥狀包括慢性腹瀉天殉、惡心、嘔吐和腹痛北郁。
特異性表現(xiàn)有消化道出血、胰腺炎和潰瘍性腸病纺围。胰腺炎可能與高三酰甘油血癥有關(guān)用劲。

皮膚改變

全身斑丘疹樣紅斑性皮疹。
全身性紅皮病僧旬。
水腫炉奴。
脂膜炎。
麻疹樣紅斑蛇更。
瘀斑瞻赶。
紫癜。
有些患者可出現(xiàn)類似川崎病的表現(xiàn)派任，包括紅斑性皮疹砸逊、結(jié)膜炎、紅唇和頸部淋巴結(jié)腫大掌逛。

肺部損傷

表現(xiàn)為咳嗽或呼吸困難师逸。
部分患者可出現(xiàn)肺功能損傷，表現(xiàn)為急性呼吸衰竭伴肺泡或間質(zhì)浸潤豆混。
肺功能的惡化是一個不良預(yù)兆篓像，提示 HLH 或感染控制不佳，死亡率極高皿伺。

1.血常規(guī)
多為全血細(xì)胞減少员辩，血小板減少較為明顯盒粮。
2.生化檢測
早期可出現(xiàn)甘油三酯升高，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素亦可升高企电。常見高密度脂蛋白膽固醇降低嘶在，低密度脂蛋白膽固醇及極低密度脂蛋白膽固醇降低，病情緩解時可恢復(fù)核瘤。乳酸脫氫酶常常升高精杜，極度增高者需除外血液/淋巴系統(tǒng)腫瘤。血清鐵蛋白可明顯升高涉泡，可作為診斷及監(jiān)測病情的手段澳缴。
3.骨髓檢查
骨髓涂片可見到噬血現(xiàn)象，早期噬血現(xiàn)象不明顯政茄，多次骨髓涂片有助于發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象烧晤。此外還應(yīng)行骨髓活檢術(shù)，進(jìn)行骨髓病理檢查以除外血液/淋巴系統(tǒng)腫瘤彭闷。
4.凝血功能
疾病活動時常存在凝血功能障礙愈樱，治療有效凝血功能恢復(fù)≈蚰ⅲ可發(fā)現(xiàn)凝血酶原時間及部分凝血活酶時間可延長初之，纖維蛋白原可明顯降低，D-二聚體可升高唱较。
5.免疫學(xué)檢查
可出現(xiàn)NK細(xì)胞數(shù)量及功能的降低扎唾，細(xì)胞因子可溶性CD25、IFN-γ南缓、TNF增多胸遇。
6.影像學(xué)檢查
胸片可見肺浸潤，頭顱CT及MRI可見異常如腦白質(zhì)異常汉形、脫髓鞘改變纸镊、出血、萎縮或水腫等概疆。
7.腦脊液
細(xì)胞中度增多逗威，一般為5～50×106/L，主要為淋巴細(xì)胞岔冀。腦脊液蛋白增高庵楷、糖降低。部分患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀楣颠，但腦脊液未見異常尽纽。

診斷噬血細(xì)胞綜合征需要做哪些檢查？
在臨床懷疑可能為 HPS 之前拯拓，患者可能已在沒有明確診斷的情況下經(jīng)歷了長時間住院治療或病情惡化披贰。
首先應(yīng)迅速評估器官受累情況须涣，包括檢查是否存在骨髓功能不全、肝功能異常臣碟、神經(jīng)系統(tǒng)受累以及免疫激活的征象盐腻，目的是在確診(或高度懷疑為) HPS 后盡快開始治療。具體檢查如下：

初始檢查：全血細(xì)胞計數(shù)和分類計數(shù)踊眠；
凝血功能檢查揽券，包括 PT、APTT布缨、纖維蛋白原豆牺、D- 二聚體；
血清鐵蛋白柜涛；
LFT翎桨，包括 ALT、AST格缘、GGT茫叭、總膽紅素、白蛋白及 LDH半等；
血清甘油三酯揍愁；
骨髓評估：所有患者都應(yīng)行骨髓穿刺活檢，評估血細(xì)胞減少的原因和/或?qū)ふ沂裳F(xiàn)象杀饵；
特異性檢查：如免疫全套吗垮、基因檢測、HLA 檢測等凹髓。

如何診斷噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥？
根據(jù)中國 2018 年最新的專家共識怯屉，以下兩條滿足任意一條即能診斷 HPS蔚舀。

分子診斷發(fā)現(xiàn) HPS 相關(guān)致病基因出現(xiàn)病理性突變；

以下 8 條滿足 5 條：

持續(xù) 7 天以上大于 38.5℃ 的發(fā)熱锨络；
脾大赌躺；
血細(xì)胞減少；
高三酰甘油血癥和或低纖維蛋白原血癥羡儿；
骨髓等涂片找到噬血細(xì)胞礼患；
血清鐵蛋白升高；
NK 細(xì)胞活性降低或缺如姥购；
sCD25 升高渺因。


需要指出的是，臨床上 HPS 的診斷有時非常困難概给，容易誤診和漏診妙裸。因為雖然患者最典型最重要的臨床表現(xiàn)之一是骨髓涂片中發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞姨桩，但疾病初期并不明顯，故高度懷疑 HPS 時睁去，可能需要重復(fù)多次進(jìn)行骨髓涂片檢查或進(jìn)行肝戚促、脾、淋巴結(jié)等臟器的組織學(xué)檢查殃宜。
FHPS 的診斷依賴陽性家族史或近親婚配史睡誉，然而臨床上常常難以區(qū)分原發(fā)性 HPS 和繼發(fā)性 HPS，因為 FHPS 的病人也常因感染而發(fā)病挟撑，而 HPS 相關(guān)的基因突變多數(shù)為常染色體隱形遺傳伤很，一定程度上難以發(fā)現(xiàn)陽性家族史。
噬血細(xì)胞綜合征需要和哪些疾病鑒別俐芬？
惡性組織細(xì)胞病绎狭、淋巴瘤、膿毒癥/全身性感染等需要和 HPS 相鑒別褥傍。

噬血細(xì)胞綜合征（HLH）的治療目標(biāo)是抑制高細(xì)胞因子血癥和消除被活化的儡嘶、受感染的細(xì)胞。對于遺傳性 HLH恍风，造血干細(xì)胞移植（HSCT）是糾正免疫缺陷的必要手段蹦狂。治療手段包括免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞抑制藥物朋贬，T 細(xì)胞抗體凯楔，以及抗細(xì)胞因子制劑。
治療原則
短期策略以控制過度炎癥狀態(tài)為主锦募，長期策略以糾正潛在的免疫缺陷為主摆屯。

控制過度炎癥狀態(tài)通過以下幾個方面實(shí)現(xiàn)：

控制和消除致病誘因；
阻止 T 細(xì)胞增殖和活化糠亩；
通過阻斷過度的細(xì)胞因子生成及其功能來阻止和控制炎癥進(jìn)程虐骑。


糾正潛在的免疫缺陷，包括進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植來糾正缺陷基因（原發(fā)性 HLH）赎线，以及積極控制原發(fā)步恰（繼發(fā)性 HLH）。

誘導(dǎo)治療
目前標(biāo)準(zhǔn)的 HLH 治療方案徽橄，即 HLH-1994 方案或 HLH-2004 方案澄月，采用依托泊苷（VP-16）、地塞米松聯(lián)合或不聯(lián)合環(huán)孢素治療活動期 HLH遂遂，將疾病的緩解率從過去的不足 10% 提高到 70%脂惊。隨之進(jìn)行的異基因造血干細(xì)胞移植更使得將近 50% 的患者受益。
挽救治療
盡管 HLH-1994 方案明顯改善了患者的轉(zhuǎn)歸，但是仍有 30% 的患者對傳統(tǒng)治療方案無治療效果峡黍，需要開展更多關(guān)于 HLH 的新治療手段的研究以降低 HLH 的病死率慎接。
隨著 HLH 發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，治療策略也從全免疫抑制向生物制劑靶向治療轉(zhuǎn)變居串。

阿倫單抗能夠迅速有效消除表達(dá) CD52 的細(xì)胞药妄，在難治性 HLH 中體現(xiàn)了很好的應(yīng)答率，適用于存在基因缺陷或免疫缺陷的患者撰拯。
INF-γ 在 HLH 的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要的角色刀昼，因此被認(rèn)為在治療難治性 HLH 領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景。INF-γ 的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示讼撒，無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性 HLH浑厚，在使用 INF-γ中和劑后均能得到較好的應(yīng)答。
最近的一項研究結(jié)果顯示根盒，盧索替尼可能成為原發(fā)性 HLH 新的治療方式钳幅，這個觀點(diǎn)已經(jīng)在兩種不同類型的 HLH 基因缺陷小鼠中得到證實(shí)。JAK1/2 信號途徑是許多關(guān)鍵的炎癥因子受體的下游途徑炎滞，盧索替尼作為 JAK1/2 的抑制劑敢艰，可以阻斷多種參與 HLH 發(fā)展的細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
L-DEP 方案治療難治性 EBV-HLH 患者册赛，使治療的總體反應(yīng)率提高到 85.7%钠导，使更多的患者有機(jī)會進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。

國際主流學(xué)術(shù)意見認(rèn)為森瘪，若患者在治療后 2～3 周內(nèi)未表現(xiàn)出至少部分反應(yīng)牡属，應(yīng)考慮予以挽救治療。
維持治療
若患者在誘導(dǎo)治療的減量過程中無復(fù)發(fā)表現(xiàn)扼睬，并且免疫功能恢復(fù)正常逮栅，且沒有已知的 HLH 相關(guān)基因缺陷，可在 8 周誘導(dǎo)治療后停止針對 HLH 的治療补搅。
而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累安蔚、復(fù)發(fā)性/難治性疾病、持續(xù) NK 細(xì)胞功能障礙或已證實(shí)為家族性/遺傳性疾病的患者众被，一般推薦行造血干細(xì)胞移植（HSCT）。此類患者進(jìn)入維持治療階段蛉增，應(yīng)盡快進(jìn)行造血干細(xì)胞移植唤抚。因為其感染、疾病復(fù)發(fā)及長時間使用 VP-16 繼發(fā)白血病/MDS 的風(fēng)險會逐漸增加践寄。
造血干細(xì)胞移植（HCST）

異基因造血干細(xì)胞移植可以成為原發(fā)性 HLH说庶、難治性 EBV、相關(guān)性 HLH 和淋巴瘤相關(guān) HLH 患者鞏固治療改善生存的有效手段。
移植時噬血未能獲得緩解或持續(xù)活動秆牍，是影響移植效果的重要因素业抵，患者在診斷HLH早期應(yīng)該考慮進(jìn)行 HLA 配型和尋找供者。
關(guān)于移植供者的選擇支读，臨床研究證實(shí)厦碎，親緣相合或非親緣相合移植的結(jié)果是相當(dāng)?shù)摹?br>親緣供者應(yīng)該選擇患者沒有已知 HLH 基因缺陷的兄弟姐妹，但需進(jìn)行細(xì)胞功能學(xué)檢查扇雕，排除存在潛在 HLH 發(fā)病傾向的可能拓售。

支持治療

感染：緊急護(hù)理、預(yù)防肺孢子菌肺炎及真菌感染镶奉、靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白和預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥础淤。應(yīng)警惕任何新出現(xiàn)的發(fā)熱，需考慮 HLH 復(fù)發(fā)及機(jī)會性感染的可能性哨苛，并開始經(jīng)驗性廣譜抗生素的治療鸽凶。
出血：有些患者由于炎癥、消耗性凝血病和內(nèi)在血小板缺陷建峭，其發(fā)生自發(fā)性出血的風(fēng)險很高玻侥。HLH 治療期間的目標(biāo)是將血小板計數(shù)維持在 50×109/L 以上。對于急性出血患者應(yīng)輸注血小板迹缀、新鮮冰凍血漿使碾、冷凝蛋白，必要時補(bǔ)充活化因子VII祝懂。重組人血小板生成素（rhTPO）對于維持血小板的穩(wěn)定有重要作用票摇。
心功能：由于炎癥反應(yīng)或可能的藥物毒性損害，患者可能在疾病過程中出現(xiàn)或發(fā)展為急性心功能不全窜旺。在治療過程中應(yīng)注意水電解質(zhì)平衡共悼，嚴(yán)密監(jiān)測心臟功能，盡可能避免使用心臟毒性大的藥物杏紫。

原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征：攜帶基因缺陷钙瘫，感染等誘因即可導(dǎo)致噬血發(fā)作。高危人群盡量避免誘發(fā)因素申蔗。
獲得性噬血細(xì)胞綜合征：預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵在于原發(fā)病的控制侯砸。
早期診斷較重要：一旦出現(xiàn)發(fā) 熱、肝脾腫大些玖、肝功能異常等臨床表現(xiàn)俗衍，應(yīng)警惕噬血細(xì)胞綜合征的爆發(fā)。盡快給予治療是挽救生命的重要手段步垢。