“土地平曠，屋舍儼然姨猖，有良田美池桑竹之屬……”五柳先生筆下安寧美好的世外桃源也曾讓奇點糕心馳神往過吃它。《桃花源記》只是文學創(chuàng)作的虛構(gòu)漆逐，但美國的確有著一群過著隱居生活的人——阿米什人（Amish）驼凌，他們住在鄉(xiāng)間，恪守傳統(tǒng)的宗教信條和簡樸生活方式撬替，至今仍然點油燈唾姊、坐馬車，也堪稱是現(xiàn)代版的桃花源中人了梦柬。

這樣一群幾近與世隔絕的人驱劳，卻在近日登上了《科學》子刊《科學進展》（Science Advances）。

美國西北大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)磺送，一部分阿米什人中存在特定基因的功能缺失突變驻子，他們的血栓形成顯著減少，患糖尿病估灿、心血管疾病等年齡相關疾病的風險下降拴孤，因此壽命平均達到了85歲，比本就是長壽群體的阿米什人整體還要多活10年[1]甲捏！這是首個被發(fā)現(xiàn)有抗衰老作用的基因突變演熟，而且科學家們已經(jīng)找到了與這種突變效果相似的藥物，目前已開始臨床試驗[2]司顿！

“健康地老去”目前還只是一種夢想芒粹，因為年齡實在會增加太多慢性疾病的發(fā)病風險，而對付這些疾病就已經(jīng)頗為不易了大溜，抗衰老就更是難上加難化漆，某種程度上來說，攻克衰老也可以算是醫(yī)學研究的終極目標之一[3]钦奋。

只可惜座云，除了限制卡路里攝入量[4]，目前還很少有方法能有效預防老年掣恫模患的糖尿病离春、心血管病等疾病，從而延長壽命[5]。

想要健康地老去集圈，先問問身子骨同不同意吧……

在對衰老機制的探索中络蜘，與凝血功能和血栓形成有關的纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）進入了科學家們的視線。

這種物質(zhì)插手了端粒長度縮短導致的細胞復制性衰老[6]恩奢、2型糖尿病中的胰島素抵抗[7]等過程与沪，也與冠心病的發(fā)病風險有關[8]，對PAI-1進行選擇性抑制使小鼠的壽命延長了四倍[9]阎恒！

但PAI-1真的就是解鎖抗衰老謎題的密鑰之一嗎陨柴？動物實驗的良好結(jié)果畢竟不能解釋所有問題。

多年來一直探索PAI-1相關課題的美國西北大學教授Douglas Vaughan想起了20余年前看過的一例病例報告：

一位小女孩在簡單的頭皮血腫手術(shù)中險些因大出血而喪命棺厚，當時進行的基因測序顯示苞番，小女孩體內(nèi)編碼PAI-1的SERPINE1基因出現(xiàn)純合的功能缺失突變，導致PAI-1缺乏痪酸，凝血功能異常，進而發(fā)生大出血[10]豌熄。
這位小女孩正是來自當?shù)氐陌⒚资踩松鐓^(qū)授嘀，由于宗教信仰，阿米什人往往多近親通婚锣险，因此攜帶相同基因突變和患遺傳病的幾率相對較高蹄皱，研究人員后來又在她的同社區(qū)居民當中發(fā)現(xiàn)了19例同樣存在該基因純合突變的PAI-1缺陷患者[11]。這可以說是用來驗證PAI-1對人體影響的天然隊列靶痉簟巷折！

2015年5月，Vaughan教授帶領的研究團隊來到了印第安納州小城Berne崖咨。兩天之內(nèi)锻拘，好奇的阿米什人們坐著馬車聚到研究人員設立的檢查站進行檢測，研究人員最終完成了對177名年長的阿米什人基因測序击蹲、端粒長度測定和其他方面的身體指標檢查署拟。

研究人員共找到了43位SERPINE1基因缺失突變的攜帶者，他們的平均壽命比生活方式相近的同社區(qū)受試者要長10年歌豺！同時他們的白細胞端粒長度也比非攜帶者長10%推穷，而端粒長度是衡量衰老和老年人死亡風險的重要指標[12]。

為排除生活方式的影響宁路，研究人員還對非攜帶者和美國整體人群進行了比較酵抚，發(fā)現(xiàn)阿米什人的血糖、血壓等指標也與整體人群相近猩肪，看來長壽還真要歸功于SERPINE1基因突變導致PAI-1低水平遣睦，帶來的一系列代謝有益改變。

綠色部分就是端粒了，關于端粒與衰老關系的研究可是拿過2009年諾貝爾獎的

進一步的分析顯示

• SERPINE1基因缺失突變的攜帶者無一患糖尿病链坝，空腹胰島素水平也比正常人低28%亲敷，可以說是實現(xiàn)了“糖尿病免疫”！

• 在心腦血管狀況方面饿婴，缺乏PAI-1的突變攜帶者沒有血栓拖累卒割，也體現(xiàn)了血管的“年輕化”。

因此研究人員認為腌馒，SERPINE1基因缺失突變確實可以降低糖尿病和心腦血管疾病風險堂憔，使人更加長壽。

當然掐划，有讀者肯定會問：

只找到第一個有益的基因突變奥猎，那沒有突變的其他人怎么辦？

既然確認了PAI-1低水平可以預防多種疾病掸屡，那還可以依靠藥物啊封寞。Vaughan教授已與日本東北大學宮田敏男教授團隊合作開發(fā)PAI-1的口服抑制劑，目前在日本完成了臨床I期試驗仅财，西北大學也在計劃向FDA提交該藥（TM5614）調(diào)節(jié)2型糖尿病患者胰島素敏感性的臨床試驗申請狈究，若順利獲批，則將在6個月內(nèi)開始試驗盏求。

雖說攜帶SERPINE1純合突變的阿米什人凝血功能會減弱抖锥，但這些人只占基因突變攜帶者整體的16%，大多數(shù)突變雜合攜帶者并沒有表現(xiàn)出異常碎罚。

Vaughan教授非嘲醴希看好這種藥物治療的前景【Ａ遥“使用PAI-1抑制劑對人進行長期治療是可以想見的拯勉，這次的受試者中有些人已年過八旬，一生都存在PAI-1水平低下憔购，但也沒有出現(xiàn)任何不良狀況谜喊，事實上他們還更加健康長壽了⊥醴疲”[13]

奇點糕不由得想起巨陌，科學家們在十多年前發(fā)現(xiàn)的抵抗艾滋病的“幸運突變”[14]，也許有時候造物主就是這么愛玩羽矮，賜予人類抵抗疾病的利器巡抛，卻讓它們隱在人海之中，須得苦苦尋覓痪蚤。

這次找到的追艘，會不會就是隱藏在人體自身的凄系，與傳說相符的“年輕之泉”呢？

參考資料：

1.http://advances.sciencemag.org/content/3/11/eaao1617

2.https://news.northwestern.edu/stories/2017/november/amish-live-longer-healthier-internal-fountain-of-youth/

3.Kaeberlein M, Rabinovitch P S, Martin G M. Healthy aging: The ultimate preventative medicine[J]. Science, 2015, 350(6265): 1191-1193.

4.Colman R J, Anderson R M, Johnson S C, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys[J]. Science, 2009, 325(5937): 201-204.

5.López-Otín C, Galluzzi L, Freije J M P, et al. Metabolic control of longevity[J]. Cell, 2016, 166(4): 802-821.

6.Kortlever R M, Higgins P J, Bernards R. Plasminogen activator inhibitor-1 is a critical downstream target of p53 in the induction of replicative senescence[J]. Nature cell biology, 2006, 8(8): 877-884.

7.Festa A, D’Agostino R, Tracy R P, et al. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2002, 51(4): 1131-1137.

8.Song C, Burgess S, Eicher J D, et al. Causal Effect of Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 on Coronary Heart Disease[J]. Journal of the American Heart Association, 2017, 6(6): e004918.

9.Eren M, Boe A E, Murphy S B, et al. PAI-1–regulated extracellular proteolysis governs senescence and survival in Klotho mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(19): 7090-7095.

10.Fay W P, Shapiro A D, Shih J L, et al. Complete deficiency of plasminogen-activator inhibitor type 1 due to a frame-shift mutation[J]. New England Journal of Medicine, 1992, 327(24): 1729-1733.

11.Fay W P, Parker A C, Condrey L R, et al. Human plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) deficiency: characterization of a large kindred with a null mutation in the PAI-1 gene[J]. Blood, 1997, 90(1): 204-208.

12.Cawthon R M, Smith K R, O'Brien E, et al. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older[J]. The Lancet, 2003, 361(9355): 393-395.

13.https://www.aaas.org/news/study-amish-suggests-mutation-linked-longer-life-span

14.Stephens J C, Reich D E, Goldstein D B, et al. Dating the origin of the CCR5-Δ32 AIDS-resistance allele by the coalescence of haplotypes[J]. The American Journal of Human Genetics, 1998, 62(6): 1507-1515.

題圖來源：123rf圖庫